随着科学的发展，现今头颅CT检查已相当普遍。CT检查只发现少数孤独症病人有显著异常，如发现脑穿通性囊肿，又如两侧大脑半球不对称、脑室扩大等，但多数病人无此现象。磁共振（简称MRI）对脑组织检查更为细微。有部分学者对孤独症组和正常组做中间前后向的MRI扫描检查，发现孤独症组比对照组第四脑室明显增大和整个脑干则明显为小，如做冠状（从头顶）扫描则发现孤独症组较对照组的小脑为小，而第四脑室则较大，有些学者还发现孤独症组较对照组小脑显得发育不良。即使在尸体解剖孤独症组的小脑异常也始终存在。但这与孤独症的病因有何联系尚不明确。
    神经生理研究提示孤独症原发于大脑皮层功能失调。它的理由是孤独症通常出现的语言和沟通困难属于大脑功能失调为基础的认知障碍。
    这一假设进一步考虑到正常状况下，左右大脑半球各有分工。绝大多数人的语言功能与左侧半球有密切关系，便把左侧半球称做"优势半球"，而右侧半球就成了"非优势半球"。这种大脑半球的不对称性也叫做功能"侧化"。有些研究提示孤独症的"侧化"发生障碍。它的起因在左侧优势半球发育不良，因而有左侧半球所管的信息顺序排列，以及语言和沟通功能就发生了紊乱。
    另一假说是孤独症原发于脑干功能失调，其根据是孤独症儿童对接受的感觉刺激而随之做出的动作反应之间的调节功能差，而这种调节是脑干和密切相关的间脑的功能。由此推想孤独症与脑干功能失调有关。
前一种大脑功能失调假说得到大多数孤独症儿童的脑电图异常的支持。这种脑电图的特点是双侧局灶性或弥漫性棘波，慢波和缓慢的节律失调。但这种异常并不限于孤独症，而在其他疾病也出现。后一种脑干功能失调假设得到内耳管平衡的前庭功能失调引起眼球震颤研究和听觉脑干诱发电位研究的支持，但也不是孤独症所独有，在其他情况下也见，故无特异性。
    由于孤独症病人尸体解剖中部分并无异常发现，部分发现在小脑、海马和杏仁核有细胞和结构变化，但由于例数很少，这些发现的意义尚不清楚。